Ο Μισέλ Πικολί ήταν από τους μεγαλύτερους ηθοποιούς του 20ού αιώνα. Πρωταγωνίστησε σε ταινίες σκηνοθετών όπως ο Λουίς Μπουνιουέλ, ο Μάρκο Φερέρι, ο Κώστας Γαβράς, ο Κλοντ Λελούς, ο Νάνι Μορέτι, ο Ζακ Ριβέτ,..
ο Άλφρεντ Χίτσκοκ, ο Ζαν-Λυκ Γκοντάρ, ο Αλέν Ρενέ και ο Θόδωρος Αγγελόπουλος.
Κέρδισε το βραβείο καλύτερου ηθοποιού στο φεστιβάλ των Καννών (1980) και την Αργυρή Άρκτο καλύτερου ηθοποιού στο Φεστιβάλ του Βερολίνου από κοινού με τον Στέλαν Σκάρσγκαρντ(1982).
Ο Μισέλ Πικολί έγινε διάσημος για τους πρωταγωνιστικούς του ρόλους στις εμβληματικές ταινίες «Η Ωραία της Ημέρας» του Λουίς Μπονιουέλ και «Περιφρόνηση» του Ζαν Λικ Γκοντάρ.
Κατά τη διάρκεια της τεράστιας καριέρας του, η οποία εκτίνεται σε οχτώ δεκαετίες, από τα τέλη του 1940 μέχρι το 2015, πρωταγωνίστησε σε πάνω από 230 ταινίες
«Είχα την τύχη να ξεκινήσω να κάνω αυτήν τη δουλειά χωρίς να σκέφτομαι τα χρήματα, είχα την τύχη να ανακαλύψω πόσο αναγκαία είναι τα χρήματα σε αυτό το επάγγελμα, αλλά και πόσο εύθραυστο είναι το χρήμα· πόσο εύθραυστη είναι η επιτυχία, πόσο οδυνηρή είναι η αναμονή για δουλειά. Δεν σκέφτηκα ποτέ ότι πρέπει να είσαι φτωχός για να μπορείς να είσαι καλλιτέχνης ούτε, ακόμα λιγότερο, ότι πρέπει να είσαι πλούσιος για να είσαι καλλιτέχνης», είχε δηλώσει σε συνέντευξή του το 2005.